Đến năm 1956, tình hình bất ổn diễn ra ở đông Kham và Amdo, những nơi cải cách ruộng đất đã được thực hiện toàn diện. Các cuộc nổi dậy nổ ra và lan sangtây Kham và Ü-Tsang. Ở một số vùng, Đảng Cộng sản Trung Quốc đã cố gắng thành lập các công xã nông thôn giống như tại đại lục [cần dẫn nguồn].

Một cuộc nổi dậy chống lại sự chiếm đóng của Trung Quốc do các quý tộc và tu viện lãnh đạo nổ ra ở Amdo và đông Kham vào tháng 6 năm 1956. Cuộc nổi dậy được sự hỗ trợ của Cơ quan Tình báo Trung ương Hoa Kỳ (CIA) [21], cuối cùng lan đến Lhasa.

Phong trào kháng chiến của người Tây Tạng bắt đầu với sự phản kháng đối với sự kiểm soát của Trung Quốc vào năm 1956. Ban đầu đã có thành công đáng kể và với sự hỗ trợ và viện trợ của CIA, phần lớn miền nam Tây Tạng đã rơi vào tay lính du kích Tạng. Trong chiến dịch này, hàng chục nghìn người Tây Tạng đã thiệt mạng [22].

Đối với nhiều người, đức tin của họ cũng bị ảnh hưởng bởi Đảng Cộng sản. Những giáo chúng Phật giáo, cũng như Dalai Lama, cũng không được an toàn vào thời điểm này. Căng thẳng leo thang đến mức Chính phủ Trung Quốc đã gây ra một cuộc đàn áp tôn giáo do cảm thấy bị đe dọa bởi Dalai Lama và cố gắng bắt giữ ông. Ấn Độ cuối cùng trở thành nơi an toàn nhất cho Dalai Lama và người Tạng, những người muốn được tu hành Phật giáo trong hòa bình và an toàn.

Năm 1959, cải cách ruộng đất và đàn áp vũ trang tại Kham và Amdo đã dẫn đến cuộc nổi Tây Tạng 1959. Trong một chiến dịch được phát động trong cuộc Khởi nghĩa Quốc gia ngày 10 tháng 3 năm 1959 tại Lhasa, có tới 10.000 đến 15.000 người Tây Tạng đã thiệt mạng trong vòng ba ngày [23]. Sự phản kháng lan rộng khắp Tây Tạng. Lo sợ Dalai Lama bị bắt, những người Tạng không vũ trang đã vây dinh thự của ông, đó là thời điểm Dalai Lama phải chạy trốn [24] đến Ấn Độ với sự giúp đỡ của CIA, do người Tạng muốn bảo vệ người đàn ông mà họ đều yêu mến khỏi chính phủ cộng sản [25][26]. Ngày 28 tháng 3,[27] người Trung Quốc chỉ định Panchen Lama (gần như là tù nhân của họ [28]) làm bù nhìn ở Lhasa, tuyên bố rằng ông đứng đầu Chính phủ hợp pháp của Tây Tạng khi không có mặt Dalai Lama, người cai trị truyền thống của Tây Tạng [29]. Năm 2009, ngày 28 tháng 3 được đặt làm 'Ngày giải phóng nông nô' như một ngày lễ tại Khu tự trị Tây Tạng. Chính quyền Trung Quốc tuyên bố rằng vào ngày này năm 1959, 1 triệu người Tây Tạng (90% dân số) đã được giải phóng khỏi chế độ nông nô [30].

Sau đó, lực lượng kháng chiến hoạt động tại Nepal. Các hoạt động tiếp tục từ Vương quốc Mustang bán độc lập với lực lượng 2.000 phiến quân; nhiều người trong số họ được đào tạo tại Trại Hale gần Leadville, Colorado, Hoa Kỳ [31]. Chiến tranh du kích tiếp tục ở các vùng khác của Tây Tạng trong vài năm.

Năm 1969, ngày hôm trước khi Kissinger tới Trung Quốc hội đàm, sự viện trợ của Mỹ đã bị rút lại và chính phủ Nepal đã quyết định hủy bỏ hoạt động này [cần dẫn nguồn].